我们能阻止免疫系统衰老吗？

世界人口正在迅速老龄化——到2050年，17%的人口将超过65岁，这比2019年的估计增加了近100%。虽然这将在社会多个领域产生重大影响，但最令人担忧的是对医疗保健需求的巨大增加。随着年龄的增长，人们感染的风险增加，感染后的不良结果的可能性也增加。因此，“健康老龄化”——即尽可能在老年时期保留身体、心理和社会能力——将成为老龄化研究的一个巨大焦点。

“如果你看看最近由上议院发布的老龄化报告，你会发现我们的寿命与实际健康寿命之间存在很大差距，”伯明翰大学免疫与老龄化助理教授、英国老龄化研究学会（BSRA）受托人Niharika A Duggal博士说。“英国政府的目标是在2035年前将平均寿命内的健康寿命延长5年，但阻碍这一目标实现的关键挑战之一是免疫系统的衰老和75岁以上人群感染风险的增加。”

然而，正在进行广泛的研究，调查可以逆转或至少减缓免疫系统衰老的药理学和非药理学干预措施。我们最终能否逆转我们衰弱的免疫系统？

免疫衰老的标志

随着身体的老化，免疫系统也在老化。这种免疫系统的衰老导致免疫系统的重塑和免疫反应能力的下降，称为免疫衰老。免疫衰老的症状包括免疫器官的退化和新淋巴细胞的减少，以及一种慢性炎症状态，称为“炎症老化”。这些共同导致了与年龄相关的疾病、疫苗效果不佳和感染性疾病及恶性肿瘤的易感性增加。

免疫衰老的影响涉及先天免疫系统和适应性免疫系统，几乎每一个免疫系统组成部分都表现出某种形式的失调。失调从骨髓中的干细胞开始，适应性免疫细胞的生成减少，而先天免疫细胞的生成增加。尽管这意味着大多数先天细胞的数量在老化期间保持稳定，但它们正常功能的能力可能会显著受到影响。例如，老化的中性粒细胞向感染部位迁移的能力减弱，同时病原体杀伤能力受损。T细胞是一种特别受影响的免疫细胞类型。除了骨髓中新T细胞的总体数量减少外，胸腺的变化也干扰了T细胞的成熟，因为这是T细胞完成发育并成为完全功能细胞的器官。

“随着年龄的增长，胸腺萎缩，意味着它会缩小，”哈塞尔特大学助理教授Helena Slaets博士说，她的研究重点是针对免疫衰老的保护干预措施。“此外，专门的胸腺上皮被脂肪组织取代，因此T细胞成熟的最后步骤不会像年轻人那样高效地发生。”这种新T细胞的丧失使得对抗新病原体的感染变得更加困难，在COVID-19大流行期间这一点尤为明显，年龄被证明是死亡率的重要风险因素。然而，不仅新的免疫细胞受到免疫衰老的影响。在老年人中，记忆细胞——即已经遇到过病原体并在再次遇到同一病原体时能更快、更强地作出反应的细胞——成为主要的T细胞群体，但这些细胞也显示出免疫衰老的迹象。

“当T细胞变得衰老时，它们开始失去表达共刺激受体的能力，这些受体帮助它们识别病原体，”Slaets解释道。“它们还变得更具有炎症性——例如，辅助T细胞开始产生通常只由杀伤性T细胞产生的细胞毒性分子。”

什么驱动免疫衰老？

这种向促炎表型的转变在整个免疫系统中都有体现。衰老细胞出现在身体的所有区域，其特征是DNA损伤和形态、表型和功能变化。它们可能变得高度促炎，导致基础水平的炎症增加——这种状态被称为炎症老化。炎症老化不仅改变免疫系统的正常功能，还会增加慢性炎症和自身免疫疾病的风险。

Duggal的研究关注免疫衰老在与年龄相关慢性炎症疾病（如类风湿关节炎）发病中的作用及其炎症增加背后的驱动因素。“随着年龄的增长，我们开始看到微生物群的失衡，这导致微生物群落屏障通透性的增加，以及微生物产物进入血液循环，”她解释道。“2017年的一项研究将失衡认定为炎症老化的因果因素。假设是微生物产物可能由于慢性抗原刺激而诱导这种促炎状态，并且它们有能力使T细胞偏向更促炎的亚群。”

免疫衰老还可以驱动其他器官和细胞类型的衰老。小鼠研究表明，通过删除一个DNA修复基因在年轻、健康的动物中诱导靶向免疫衰老，会导致肝脏和肾脏等其他器官的加速衰老。这些结果表明免疫系统在系统性衰老中起作用，并暗示改善免疫功能可能有助于提高老年人的健康和福祉。

减缓时钟：生活方式的影响

那么，可以做些什么来减轻免疫衰老并增强老化免疫细胞的功能呢？根据Duggal和Slaets的研究，答案可能比最初想象的要简单：饮食和锻炼。

“脂肪组织是炎症老化和促炎性、衰老细胞的主要来源，它还导致胸腺萎缩，”Duggal说。“因此，减少脂肪组织与维持健康的免疫系统有关。”Duggal的研究小组最近发表了一项研究，发现坚持地中海饮食的老年人表现出较少的免疫衰老特征，如衰老T细胞的积累。“我们认为这种联系的机制在于微生物群，”她解释道。“我们在小鼠中进行的一项研究表明，防止微生物产物从微生物群落进入血液也可以防止胸腺中脂肪组织和老化细胞的积累。这意味着我们可以可能保留胸腺的功能和正常的T细胞发育。”她的团队现在正在研究人类中的类似趋势。“我们可以大致将老年人分为那些表现出微生物群失衡和高水平微生物群落泄漏（即微生物产物穿过微生物群落屏障转移）的人，以及那些表现出低水平微生物群落泄漏的人，我们在高微生物群落泄漏人群中看到了更多的免疫衰老证据，”她说。

运动对与年龄相关疾病的保护作用早已得到证实，然而，运动也被证明具有直接的抗炎和免疫调节影响。“在横断面研究中，定期锻炼的老年人比久坐不动的个体拥有更少的衰老T细胞和更多仍能良好复制的新T细胞，”Slaets说。事实上，Duggal于2018年发表的一项研究表明，经常骑自行车的老年人比同龄的久坐不动者表现出更高水平的幼稚T细胞、免疫保护元素和调节性免疫细胞。然而，分子机制尚不清楚。“一般来说，定期进行中等强度的运动，无论是有氧运动还是抗阻训练，都与炎症标志物的减少有关，”Slaets继续解释道。“我们假设肌肉产生的代谢物有助于减少免疫衰老；例如，骨骼肌是氨基酸谷氨酰胺的主要来源，谷氨酰胺已被证明可以改善T细胞增殖。”

另一种理论认为，运动将免疫细胞——特别是T细胞——从淋巴组织冲洗到循环中，增加了它们攻击和消除病原体和恶性细胞的机会，同时也增加了衰老细胞的周转。Slaets的实验室目前正在研究生物性别对运动干预期间T细胞衰老的影响。

增强免疫功能：药物干预

尽管这些干预措施听起来很简单，但并非每个人都能改变饮食和锻炼习惯，而在某些情况下——例如疫苗接种——衰老的免疫系统可能仍需要药物的帮助。Jenna Bartley博士是康涅狄格大学老龄中心的助理教授，她的研究重点是增强老年人对疫苗的免疫反应。“当年轻人接种疫苗时，我们通常会看到经典的、教科书式的适应性免疫反应，”她说。“但老年人的适应性反应减弱，这意味着疫苗保护的水平更低，持续时间更短。”

Bartley的研究旨在通过特定的预疫苗接种干预措施来改善老年人的疫苗反应。“一个巨大的优势是不需要重新配制疫苗，而是给老年人在接种前提供一种干预措施，从而诱导更强、更年轻的免疫反应，”她说。二甲双胍是一种潜在的干预措施。二甲双胍是2型糖尿病的一线药物。然而，该药物还针对许多衰老的标志，包括减少免疫细胞的代谢失调、炎症和免疫衰老。“我们发现，预先用二甲双胍治疗老年人在流感疫苗接种后可以改善辅助T细胞反应，”她解释道。尽管这只是初步研究，但二甲双胍已被证明可以显著降低老年人和其他易感人群因COVID-19和流感感染住院和死亡的风险。

另一类潜在的干预措施是称为senolytics的药物，它们靶向并杀死衰老细胞。衰老细胞表达与衰老相关的分泌表型（SASP），其特征是高水平的细胞因子、趋化因子和蛋白酶的释放。虽然这在某些角色中是有益的，例如伤口愈合，但如果它们未被清除（即由于免疫衰老），SASP成分可以促进免疫衰老和不良的免疫反应。“SASP使体内环境非常促炎，不利于良好的免疫反应，”Bartley说。“我目前正在研究在疫苗接种前消除这些衰老细胞是否可以通过减少这种促炎、老化的环境来改善疫苗反应。”

Bartley的研究并不是直接针对免疫细胞，而是针对整体衰老生理学。“驱动衰老的支柱包括细胞衰老、表观遗传改变、营养感应失调和细胞内通讯改变，”她说。“我的研究，称为老年科学，旨在通过不同的干预措施针对这些支柱，以尝试延迟衰老生理学，改善免疫功能和整体健康寿命。”

老龄化的未来是什么？

维持生活质量和独立性是健康老龄化的关键问题。尽管有遗传因素的影响，限制免疫衰老可能能够推迟与年龄相关的疾病的发作，改善感染性疾病的恢复和结果，从而增加老年人的健康寿命。“我认为我们有很多有前景的干预措施，”Bartley说。“但是，我认为最佳反应将是多种方法的结合——优化锻炼和营养，然后考虑药物干预——这将需要大量的研究来确定个性化的医学方法。”

虽然针对免疫衰老的个性化药物支持尚未准备好用于临床，但三位研究人员都强调了一个简单、现成的方法可以帮助延缓免疫衰老：定期锻炼！

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